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　　摘要：腦死亡，通常也被稱(chēng)為神經(jīng)學(xué)標準的死亡，幾十年來(lái)一直被認為是判定死亡的法律定義。它的決定涉及許多考量因素和微妙之處。在這篇綜述中，我們討論了腦死亡的哲學(xué)、歷史、它的臨床診斷和特殊考慮。我們討論了腦死亡檢查的主要臨床組成部分：昏迷評估、顱神經(jīng)、運動(dòng)試驗和呼吸暫停試驗。同時(shí)，我們還討論了常見(jiàn)輔助檢查方式的優(yōu)缺點(diǎn)。特別討論了ECMO、目標溫度管理、以及在兒科人群中腦死亡的判定。最后，我們討論了該領(lǐng)域存在的爭議和未來(lái)的發(fā)展方向。

　　關(guān)鍵詞：腦死亡、神經(jīng)學(xué)標準死亡、腦干死亡、ECMO、目標溫度管理、兒科

　　腦死亡史

　　在20世紀50年代之前，死亡的概念都是圍繞著(zhù)心肺功能的停止。自然地，大腦功能的停止發(fā)生在呼吸和循環(huán)喪失之后，當實(shí)際上大腦活動(dòng)的喪失被認為是死亡的一個(gè)關(guān)鍵組成部分。

　　在之后的幾年里，隨著(zhù)包括心肺復蘇(CPR)和正壓通氣(PPV)在內的先進(jìn)生命支持措施的發(fā)展，使這種相互依賴(lài)和傳統的死亡定義受到了質(zhì)疑。1959年，Mollaret和Goulon首次將腦死亡/神經(jīng)系統標準死亡(BD/DNC)的概念理論化為“le coma dépassé”，他們闡述了一名無(wú)腦干反射或腦電圖(EEG)活動(dòng)的呼吸暫停、昏迷患者。神經(jīng)學(xué)家開(kāi)始假設神經(jīng)功能與心肺功能同等重要或更重要，并開(kāi)始從神經(jīng)學(xué)角度界定死亡(獨立于其他重要器官功能)。1968年，一群哈佛大學(xué)教員提出了第一個(gè)臨床死亡定義--哈佛腦死亡標準，該標準由臨床和腦電圖標準組成。1980年，《死亡統一判定法》為美國的神經(jīng)系統死亡判定奠定了法律基礎，1995年(2010年修訂)的美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì )(AAN)關(guān)于BD/DNC判定的指南中提出了成人指南。1987年，美國兒科學(xué)會(huì )兒童腦死亡工作組發(fā)布了兒科人群指南(該指南于2011年更新)。

　　腦死亡是什么意思?

　　首先，“腦死亡”一詞的真正含義是什么?這也許可以通過(guò)探索這一思想的演變和爭議來(lái)更好地理解。事實(shí)上，該領(lǐng)域仍存在的主要爭論之一涉及到腦死亡的術(shù)語(yǔ)，有時(shí)也被稱(chēng)為“全腦死亡”或“腦干死亡”。為了促進(jìn)非專(zhuān)業(yè)人士、科學(xué)家和法律權威的廣泛理解，大多數專(zhuān)家主張使用術(shù)語(yǔ)BD/DNC。

　　用神經(jīng)學(xué)標準來(lái)診斷腦死亡的支持者認為，身體不僅僅是各部分之和，死亡等于失去了整個(gè)人。例如，大多數人不會(huì )認為失去腎臟、手臂或腿會(huì )導致死亡，但會(huì )認為存在一種更高的人格或意識概念，大腦是其主要架構師。此外，雖然人體許多器官系統的功能可以人工支持，但大腦是控制包括心肺支持在內的重要身體功能的主要控制系統;當大腦停止工作時(shí)，這些重要的身體功能最終也會(huì )停止。在臨床實(shí)踐中，BD/DNC的診斷對器官移植(尤其是心臟移植)至關(guān)重要，因為在美國，腦死亡供體是唯一被接受的心臟移植來(lái)源。然而，重要的是，BD/DNC的判定是一項重要且獨立的醫學(xué)診斷，應獨立于是否需要器官移植。

　　BD/DNC歷史概念的批評者提出了許多觀(guān)點(diǎn)，聲稱(chēng)腦死亡是一種法律構造，其唯一目的是允許器官捐贈，或者一些被宣布腦死亡的人可以繼續以與死亡不一致的方式成長(cháng)和發(fā)揮功能。一些人還認為，如果有證據表明大腦持續存在神經(jīng)功能，例如大腦的小區域似乎沒(méi)有受損或者在毀滅性的腦損傷后神經(jīng)內分泌功能持續存在時(shí)，不能宣布腦死亡。

　　神經(jīng)學(xué)標準對死亡的定義

　　BD/DNC的三個(gè)概念中有兩個(gè)是該術(shù)語(yǔ)的主流概念。第一個(gè)也是最被廣泛接受的理論是“全腦”理論。該理論認為，腦死亡等同于對大腦所有主要結構的災難性損傷(包括大腦半球、間腦、腦干和小腦)。因此，在最終宣布BD/DNC之前，應該確認全腦的完全和永久性損傷。這一概念是最初的哈佛腦死亡標準的基礎，是由美國和大多數存在官方腦死亡協(xié)議的國家正式倡導的。世界腦死亡項目是一個(gè)由主要研究人員和國際專(zhuān)業(yè)協(xié)會(huì )組成的團體，旨在就BD/DNC的確定制定統一的國際建議和全球一致性。值得注意的是，這種構想傳統上并不要求神經(jīng)內分泌功能的喪失。

　　第二個(gè)概念指的是“腦干死亡”，這是英國和其他一些國家所接受的概念;該概念主張腦干的破壞就等同于人的死亡，因為腦干部分包含意識中心以及重要的循環(huán)、呼吸中樞?；谶@一思路，從邏輯上講，在嚴重原發(fā)性幕下腦損傷的情況下，大腦其他區域的損傷與BD/DNC的診斷無(wú)關(guān)。

　　第三個(gè)但不那么傳統的腦死亡概念是“高級大腦”構想，該構想假定只有破壞高級大腦，包括皮質(zhì)和雙側半球，才有必要診斷BD/DNC，因為這些區域對認知至關(guān)重要。然而，僅喪失高級腦功能的患者仍能維持呼吸能力，這與傳統的BD/DNC測定標準不一致，后者依賴(lài)于將呼吸暫停作為臨床BD/DNC評估的一個(gè)重要組成部分。

　　臨床上，“全腦”和“腦干”死亡之間的區別似乎無(wú)關(guān)緊要，這意味著(zhù)在任何機制造成的大多數毀滅性腦損傷中，腦干的不可逆損傷主要是在幕上損傷后通過(guò)向下疝發(fā)生的。因此，在大多數情況下，整個(gè)大腦都可能受到損傷。此外，BD/DNC的傳統測定仍將依賴(lài)于確定損傷原因、排除混雜情況和可逆原因、存在昏迷、腦干反射喪失和呼吸暫停。主要幕下病變，)如基底動(dòng)脈梗死、原發(fā)性腦干出血或腦干腦炎)在所有腦死亡評估中僅占少數，在最近的一項研究中估計為<2%。然而，在這些情況下，大腦半球功能可能相對保留，盡管傳統的意識通路可能在一定程度上被破壞，但一些上升束可能仍保持完整，理論上可能存在隱蔽的意識。在這些病例中，關(guān)于意識潛能或有意義的高級功能的結論性陳述應該被保留，因為這在原發(fā)性幕下病變中還沒(méi)有得到很好的研究。

　　關(guān)于在宣布BD/DNC之前建立毀滅性腦損傷的神經(jīng)成像的重要性，參見(jiàn)圖1中的成像示例。這位患者在心臟驟停后到急診科就診，病因很可能是急性冠脈缺血綜合征。在自主循環(huán)持續恢復之前，進(jìn)行高級心臟生命支持(ACLS)30min以上。最初的神經(jīng)系統檢查顯示病人神志昏迷、瞳孔固定散大、腦干反射全部消失。未給予鎮靜藥物。最初的CT檢查影像與彌漫性缺氧腦損傷影像一致，但無(wú)腦疝形成。約36小時(shí)后，患者的癥狀無(wú)臨床改善，要求再做一次CT。這一次，CT檢查提示彌漫性腦水腫的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展伴雙側鉤回疝。此時(shí)認為神經(jīng)影像學(xué)可以滿(mǎn)意地解釋患者的臨床狀態(tài)，最終宣布BD/DNC。

　　BD/DNC判定中的臨床檢查

　　BD/DNC的臨床診斷是詳細的，甚至對有經(jīng)驗的ICU和神經(jīng)科醫生來(lái)說(shuō)也是令人望而生畏的。正確的診斷是至關(guān)重要的，而最低限度的臨床標準和檢查包括許多步驟。然而，通過(guò)適當的培訓和準備(包括使用核對表)，可以正確診斷BD/DNC。有關(guān)有用的檢查表，請參閱2010年美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì )關(guān)于確定成人BD/DNC的最新報告或世界腦死亡項目最近發(fā)布的詳細檢查表(附錄15)。

　　先決條件和混雜因素

　　確保腦損傷的病因、病史、檢查和神經(jīng)影像學(xué)與不可逆的全腦災難性損傷一致是至關(guān)重要的。這包括排除可能導致BD/DNC錯覺(jué)的混淆變量，而事實(shí)并非如此。潛在的混雜因素非常多，可以通過(guò)將它們歸入臨床疾病狀態(tài)(脫髓鞘多神經(jīng)病、肉毒桿菌毒素中毒)、血流動(dòng)力學(xué)和體溫、代謝紊亂、毒性、鎮靜效應和其他藥物效應來(lái)考慮。對潛在混雜因素的廣泛闡述超出了本綜述的范圍，已在其他地方進(jìn)行了闡述。

　　應該注意的是，藥物，即使是那些傳統上可能不被認為是鎮靜的藥物，也可能導致昏迷狀態(tài)或腦干反射障礙，特別是在其他系統性損傷的情況下。應熟知每種相關(guān)藥物的半衰期，建議等體內藥物完全代謝清除后再進(jìn)行臨床腦死亡評估。還應注意的是，肝損傷、腎損傷、年齡、肥胖或低溫可能會(huì )使藥物清除延遲數小時(shí)或更長(cháng)時(shí)間。對于某些藥物，可以很容易地采集到可測定的血液濃度，但對于其他藥物則不然。不幸的是，需要滿(mǎn)足的血壓和溫度參數在世界范圍內還沒(méi)有標準化，但對成年人的保守建議是，在進(jìn)行臨床試驗之前，收縮壓>100 mmHg、溫度>36°C，這與當前的美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì )指南一致。這些標準可以通過(guò)使用諸如血管加壓藥支持或加溫裝置等來(lái)滿(mǎn)足。

　　建立持久的、不可逆轉的標準

　　一旦建立了上述標準，就必須證明腦損傷是不可逆轉的，這意味著(zhù)隨著(zhù)時(shí)間的推移，腦功能的喪失是完全且持續的。應利用觀(guān)察期，對于該觀(guān)察期，各司法管轄區之間沒(méi)有很好地確定標準時(shí)間。然而，對于心臟驟停后的復蘇，無(wú)論是否有TTM，建議至少有24小時(shí)的等待期，因為腦干功能的恢復可能會(huì )延遲。一般來(lái)說(shuō)，如果對這種情況的不可逆性有任何不確定性，建議進(jìn)一步觀(guān)察以排除任何懷疑。

　　臨床試驗：腦干反射

　　在確定對最大刺激完全無(wú)反應的昏迷狀態(tài)后，BD/DNC的試驗包括腦干反射喪失的評估，如下：瞳孔對光反射消失以及角膜反射、頭眼反射、前庭眼反射、嘔吐反射和咳嗽反射喪失，對有害刺激缺乏面部反應，對四肢有害刺激缺乏大腦介導運動(dòng)。執行這些臨床試驗需要注意適當的技術(shù)和經(jīng)驗。關(guān)于各項試驗性能的注意事項可以在下面找到。一般建議，如果存在妨礙腦干反射測試的情況，例如嚴重的面部創(chuàng )傷或腫脹，則需要進(jìn)行輔助檢查。唯一的例外是頭眼反射測試(OCR)，如果存在頸椎完整性的問(wèn)題，比如在創(chuàng )傷或可能存在韌帶不穩定的情況下，可能會(huì )忽略OCR;然而，除非有禁忌癥，否則必須進(jìn)行前庭眼反射(OVR)或“冷熱”試驗。

　　判定試驗：瞳孔光反射

　　傳統上，瞳孔光線(xiàn)反射可以通過(guò)手電筒和肉眼評估。強烈推薦使用放大鏡或定量瞳孔測量法。定量瞳孔測量法提供關(guān)于瞳孔大小和收縮速度的定量、標準化信息，比主觀(guān)測量方法更可靠。并已顯示出在心臟驟停后昏迷患者和接受VA-ECMO的患者中作為一種預測工具的有效性，盡管它尚未被驗證用于腦死亡，不應單獨使用。典型的瞳孔應該是中等大小且處于中間位置，盡管與BD/ DNC相一致的確切瞳孔直徑尚不清楚，較小的瞳孔也可能是一致的，這取決于神經(jīng)損傷最嚴重的部位。然而，非常小的瞳孔(< 2mm)應提醒醫生注意可能的混雜因素，如阿片中毒或孤立性腦干損傷。

　　判定試驗：角膜反射

　　要進(jìn)行明確的角膜反射測試，應通過(guò)使用棉簽(如Q尖)接觸虹膜外緣，施加足夠的壓力壓住眼球。嘗試使用睫毛刺激或一滴無(wú)菌生理鹽水作為篩查工具可能是有用的，但不能確定或足夠孤立地排除反射的存在。注意不要損傷角膜。在無(wú)反射的情況下，看不到眼瞼運動(dòng)。

　　判定試驗：頭眼反射(OCR)

　　頭部向兩側水平移動(dòng)。在無(wú)反射時(shí)，眼睛相對于頭部沒(méi)有運動(dòng)。如果需要，還可以垂直測試OCR。如果不排除脊髓損傷或頸椎不穩，則不應進(jìn)行該試驗。

　　注意事項：前庭眼反射(OVR)

　　將頭部抬高至30度，并確保通往完整鼓膜的通道暢通后，用連接導管的注射器將冰水注入耳道60秒。如果OVR消失，眼睛將不會(huì )移動(dòng)。在其他腦干完好的昏迷病人中，眼睛會(huì )偏向沖洗過(guò)的耳朵，眼球震顫會(huì )向相反的方向顫動(dòng)。5分鐘后，待耳朵內淋巴溫度重新平衡后，測試對側耳朵。如果有嚴重的顱底創(chuàng )傷，應避免進(jìn)行OVR測試，因為它可能會(huì )影響反射反應，或可能對耳道或鼓膜造成物理破壞。嚴重眶外傷可能影響眼球的自由活動(dòng)范圍，并可能妨礙OVR或角膜反射試驗的成功，因此需要輔助檢查。

　　判定試驗：嘔吐和咳嗽反射

　　使用吸痰管或壓舌板刺激兩側咽后壁。測試咳嗽反射時(shí)，用深部吸痰管刺激隆突附近的氣管，該導管通常與氣管插管裝置相連。對兩種試驗均無(wú)反應與BD/DNC一致。值得注意的是，膈神經(jīng)負責咳嗽反射的部分傳出肢體，因此，如果擔心高位頸椎損傷，這可能會(huì )消除這種反射，應該進(jìn)行輔助檢查

　　判定試驗：運動(dòng)神經(jīng)元測試

　　對以下部位施加深壓：顳下頜關(guān)節水平的髁突、眶上切跡、胸骨切跡，以及近端和遠端的所有四肢。這些措施不應引起任何不被認為是脊椎介導的運動(dòng)。區分脊髓和大腦介導的運動(dòng)通常是具有挑戰性的，需要有經(jīng)驗的醫生進(jìn)行測試。若結果仍不清楚，則需要進(jìn)行輔助檢查。對所有脊髓介導的運動(dòng)的深入回顧超出了本文的討論范圍，但可以在其他文獻中找到。高產(chǎn)的例子包括三屈、去腦樣(伸展)運動(dòng)、Babinski征和肌束震顫。由于嚴重的神經(jīng)肌肉疾病或面部創(chuàng )傷的存在可能會(huì )掩蓋運動(dòng)反應，所以存在上述情況時(shí)需進(jìn)行輔助檢查。

　　判定試驗：呼吸暫停

　　呼吸暫停試驗的目的是積聚二氧化碳以最大限度地刺激延髓呼吸中樞，最終由腦脊液(CSF)的酸性pH觸發(fā)。在檢測之前，必須滿(mǎn)足包括確保無(wú)明顯的自主呼吸、血壓正常值(收縮壓≥100mmhg或成人平均動(dòng)脈壓≥60)、體溫正常(溫度≥36°C)、無(wú)缺氧和酸堿正常等在內的條件。在嚴重腦損傷的患者中，滿(mǎn)足先決條件可能是具有挑戰性的，一項研究發(fā)現，這些條件使高達7%的患者無(wú)法進(jìn)行呼吸暫停試驗。

　　在進(jìn)行呼吸暫停試驗之前，確?；颊叩暮粑l率沒(méi)有超過(guò)設定的呼吸機頻率。醫生應意識到，呼吸機可能會(huì )因非呼吸運動(dòng)或呼吸機因素(如氣管導管冷凝或氣管導管漏氣)而自動(dòng)觸發(fā)。應根據每個(gè)患者的病情考慮是否需要補液、使用血管升壓藥和加熱裝置等。同時(shí)，建議留置動(dòng)脈導管，以確保動(dòng)脈血氣和連續血壓測量容易獲得。

　　標準的流程包括斷開(kāi)呼吸機的連接，同時(shí)監測自主呼吸的跡象。在試驗過(guò)程中，應暴露患者的胸部和腹部以評估任何呼吸活動(dòng)。在試驗之前，應調整呼吸機設置，使PaCO2波動(dòng)在35至45mmHg或4.7~6.0kPa(正?；蜉p癥碳酸血癥)之間。然后，純氧吸氧10-15min以達到PaO2>200mmHg。呼吸暫停試驗期間，通過(guò)氣管插管將導管插入隆突水平，4-6L/min的速度輸送氧氣以在呼吸暫停試驗期間有足夠的氧合，這一過(guò)程在整個(gè)試驗過(guò)程中持續進(jìn)行。應注意確保導管直徑小于氣管插管內腔的70%，以免無(wú)意中造成氣壓傷。如果沒(méi)有自主呼吸，則在8~10min后測量ABG，如果PaCO2上升到≥60mmHg，則認為呼吸暫停試驗為陽(yáng)性。對于COPD等慢性二氧化碳滯留的患者應謹慎，二氧化碳目標可能需要根據基線(xiàn)水平進(jìn)行調整;在這種情況下，目標PaCO2應比已知升高的基準值至少高出20mmHg(以及≥60mmHg)。如果沒(méi)有達到CO2目標，試驗可以再繼續5分鐘，也可以重復更長(cháng)時(shí)間。如果由于心臟或肺不穩定而根本不能?chē)L試呼吸暫停試驗，或者由于試驗過(guò)程中的不穩定而終止，則應進(jìn)行輔助檢查。

　　由于呼吸暫停試驗具有血流動(dòng)力學(xué)或肺損害的固有風(fēng)險，因此通常將其作為最后的臨床試驗進(jìn)行。潛在的并發(fā)癥包括低血壓、低氧血癥、心律失常、氣壓傷或心臟驟停。因此，應該有經(jīng)驗的醫生在床邊監測病情變化，同時(shí)有適當的藥物治療潛在的并發(fā)癥。估計因并發(fā)癥而終止的呼吸暫停試驗有1.6%至4.8%的病例。

　　檢查次數

　　檢查次數、評估者以及評估時(shí)間間隔因國家和地區的不同而不同，但典型的BD/DNC試驗涉及1~3次檢查。在美國，目前只需要對成人進(jìn)行一次檢查。在一些國家，BD/DNC必須由兩名醫生同時(shí)進(jìn)行檢查，而在另一些國家，需要由兩名不同的醫生分別進(jìn)行檢查。如果需要進(jìn)行兩項檢查，我們建議不要等待一段時(shí)間，并建議對成人只進(jìn)行一次呼吸暫停試驗。